异位妊娠与输卵管／卵巢绒毛膜癌的鉴别_电视剧

　　输卵管/卵巢绒毛膜癌（绒癌）是一种高度恶性改变的滋养细胞肿瘤（GTT），临床少见，多数为妊娠性绒癌（又名继发性绒癌），非妊娠性绒癌（又名原发性绒癌）罕见。因与异位妊娠症状相似，临床表现不典型，易与异位妊娠混淆。基于缺乏大宗临床病例研究和循证医学证据，临床医生对于该罕（少）见疾病认识不足，往往导致误诊或漏诊，致使治疗推迟甚至肿瘤转移，影响预后。如何进行鉴别诊断，更好地认识、治疗这类疾病，近年来越发引起广大妇产科医生的重视。

　　1.流行病学及发病特点

　　1.1 输卵管绒癌 输卵管绒癌是异位绒癌的一种，可以是原发性，亦可为继发性。原发性罕见，而继发性则系输卵管妊娠基础上发生的恶变，无疑属妊娠性绒癌的一种。发病年龄16~56岁，平均为33岁。多数患者临床表现为异位妊娠，少数发生于体外受精及输卵管绝育术后，也可与宫内妊娠伴行发生。据报道，输卵管绒癌的发病率约为1.5/106。

　　有研究显示，原发性输卵管绒癌的发病机制可能是输卵管上皮染色体发生数目、结构的突变所形成。继发性输卵管绒癌的发生，可能因输卵管妊娠时局部血运丰富，管腔细、肌层薄导致异常增生的滋养细胞侵袭输卵管壁及滋养血管，在此基础上发生细胞突变所形成。此类情况伴随的输卵管穿孔出血，更易误诊为输卵管异位妊娠。无论原发抑或继发性输卵管绒癌，共同特点是早期易发生转移和扩散，其中肺转移占首位，其次是宫旁。疾病的突出特点是病程短、期别晚、进展快等。Horn等报道，75%的输卵管绒癌病例在初次诊断时已有转移。

　　1.2 卵巢绒癌 卵巢绒癌根据来源也分为两种：一种是继发于卵巢异位妊娠或卵巢葡萄胎之后，通常称为“继发性绒癌”或“妊娠性绒癌”，主要发生于育龄妇女，系妊娠滋养细胞恶变而成。另一种则为卵巢生殖细胞发生恶变所致，多发生于儿童、未婚或绝经后女性，通常称为“原发性绒癌”或“非妊娠性绒癌”。原发性卵巢绒癌常与其他肿瘤成分并存，如内胚窦瘤、畸胎瘤、无性细胞瘤及精原细胞瘤等，该类绒癌具有恶性程度极高，转移早，尤其早期易血行转移到肺、肝、脑、骨、阴道及其他器官的特点。卵巢原发性绒癌临床罕见，发病率为1/（3.8×108），患者年龄分布为7个月至35岁，平均约13岁。

　　2.临床表现

　　66%的输卵管/卵巢绒癌与异位妊娠症状相似，临床表现不典型，易与异位妊娠混淆，常表现为：（1）停经史、下腹痛、异常阴道流血。（2）附件区包块。（3）子宫体积增大。（4）诊刮未见绒毛组织。（5）急腹症表现。（6）辅助检查：超声提示无宫内妊娠物及宫壁病灶，血hCG水平异常升高。

　　虽然输卵管/卵巢绒癌可继发于异位妊娠，但与异位妊娠的共存者非常罕见。Boynukalin等报道1例38岁患者，可疑“异位妊娠”入院，血β-hCG水平为1.5 kU/L。经阴道超声和手术后，明确了输卵管妊娠和原发性输卵管绒癌的病理诊断。Rettenmaier等报道1例可疑“异位妊娠破裂”而行手术治疗的32岁女性，血β-hCG为4759 U/L，手术切除患侧输卵管，病理评估提示异位妊娠并发输卵管绒癌。

　　3.异位妊娠与输卵管/卵巢绒癌鉴别诊断

　　3.1 辅助检查 （1） 血β-hCG水平测定：异位妊娠和输卵管/卵巢绒癌患者血β-hCG均升高，但输卵管/卵巢绒癌患者在“停经”后的很短时间内血β-hCG即异常升高，而异位妊娠血β-hCG极少超过10 kU/L。为此，Nayama等认为，异位妊娠血β-hCG＞50 kU/L的可能性小于0.1%。有鉴于此，对血β-hCG异常升高的“异位妊娠”者，需警惕输卵管/卵巢绒癌的可能。（2） MRI、经阴道超声及彩色多普勒检查：影像学检查在输卵管/卵巢绒癌的诊断中发挥重要作用。异位妊娠和输卵管/卵巢绒癌患者超声均可能出现附件区肿物，但异位妊娠附件区包块血流信号多位于肿物周边，内部多无血流信号；输卵管/卵巢绒癌动静脉血流信号均丰富，可用以鉴别。（3） 腹腔镜检查：腹腔镜检查对于鉴别异位妊娠具有独特优越性，可以同时获取组织病理标本。Heo等认为，诊断性腹腔镜检查可以作为鉴别原发性卵巢绒癌与伴发血清hCG升高的其他疾病尤其是异位妊娠的金标准。（4）组织学p57kp2染色和DNA多态性分析：Nakayama等应用p57kp2染色和DNA多态性分析技术进行病因学探索，认为该技术联合运用可有效鉴别妊娠性和非妊娠性绒癌。 Fisher等最早提出对肿瘤基因组进行多态性分析，即采用特异位点的微卫星探针进行DNA限制性片段长度多肽性（RFLP）的分析，并与取自患者及其配偶的血样进行比较，如果肿瘤成分仅来自患者本身，则可明确为原发非妊娠性绒癌，反之，则为妊娠性绒癌。（5）子宫内膜活检：可鉴别妊娠性绒癌与非妊娠性绒癌，显微镜下蜕膜基质分解、腺体处于非活动状态提示为非妊娠性绒癌。（6）组织病理学检查：是诊断绒癌的金标准。肉眼可见输卵管/卵巢增粗或包块，紫蓝色，多数伴有破口，剖视可见瘤组织为暗红色，常伴出血、坏死及感染，未见明显绒毛组织。镜检为增生与分化不良的滋养细胞排列成片状浸入肌层，伴大量出血及坏死，无绒毛结构。

　　3.2 鉴别要点 综合大量散在病案报道，多数误诊的病例在术前、术中及术后存有一些未被重视的异常迹象，提请临床医师警惕及审慎考虑这些因素，或有助于及时准确的诊断。

　　3.2.1 术前 当生育期女性表现为停经、腹痛、血hCG水平异常升高和盆腔包块时，除考虑常见的异位妊娠外，需谨慎排除输卵管/卵巢绒癌。当临床表现为hCG异常升高的非活胎异位妊娠，应警惕输卵管/卵巢绒癌可能；对暂时不能明确诊断者，需严密动态监测血hCG水平，利用相关排除性检查如胸部及颅脑CT、子宫内膜活检等辅助手段，做到有的放矢。

　　3.2.2 术中 如采取上述监测手段仍无法明确，必要时及早开腹或腹腔镜探查，注意仔细检查病灶部位。当血hCG水平异常增高，同时病灶中未见绒毛，应高度怀疑输卵管/卵巢绒癌，并建议冰冻切片检查。

　　3.2.3 术后 组织学病理诊断是确诊的金标准，术后严密随防血hCG的变化，及时预警复发及耐药。

　　4.治疗

　　对于血hCG异常升高，或拟诊“异位妊娠”而行药物保守治疗后hCG的变化不符合疾病转归规律者，在完善胸部和颅脑CT及子宫内膜活检等相关辅助检查后，建议适时进行腹腔镜检查。术中应仔细、全面探查盆腹腔器官，避免医源性肿瘤播散。

　　4.1 妊娠性绒癌 目前对于妊娠性绒癌的治疗，尚无统一标准，多主张采用化疗为主，手术为辅的综合治疗。研究表明，手术后辅以化疗可以缩短化疗的疗程，减少化疗药物的剂量强度，降低化疗副反应。对于无转移、早期或有生育要求者可行输卵管、卵巢或患侧附件切除术，以保留其生育功能，术后辅以化疗；对于有转移、晚期或无生育要求者可行全子宫+双附件切除术+转移灶切除术，术后尽早、足量、规范化疗。妊娠性绒癌对化疗敏感，甚至对晚期患者，给予规范的化疗仍可获得良好的预后。

　　4.2 非妊娠性绒癌 非妊娠性绒癌对化疗敏感性较妊娠性绒癌差，易于复发，处理方式与原则存有争议。

　　Larish等提出，对于非妊娠性绒癌的治疗，手术治疗是必要手段，但往往因瘤体较大，肿瘤恶性程度高，转移和侵犯部位广泛，建议术前给予多疗程化疗，待血hCG近正常，肿瘤负荷减少后行根治性手术，以减少化疗疗程，降低复发。Choi等汇总分析了7例不同作者报道的卵巢非妊娠性绒癌，发现手术联合术后化疗预后较好。Exman等报道，卵巢非妊娠性绒癌可按照卵巢恶性肿瘤的手术原则，实施细胞减灭术辅以术后BEP（博来霉素、依托泊苷、顺铂）方案化疗。Heo等认为，非妊娠性绒癌通常发生在儿童和青春期，年轻患者可考虑行保留生育功能的全面分期手术，即使晚期以及不能保留双侧卵巢的患者，仍可以考虑行保留子宫的手术，待日后供卵受孕。晚期绝经后患者或双侧卵巢受累，可考虑子宫切除术及双侧输卵管、卵巢切除及全面分期手术。系统性淋巴清扫在非妊娠性绒癌手术治疗中的价值尚无共识。Colombo等建议，只有存在肿大淋巴结或淋巴结可疑转移的情况下，实施淋巴结切除术。

　　4.3 化疗方案的选择 有学者提出，对输卵管/卵巢绒癌患者的处理应依据FIGO2000滋养细胞肿瘤的分期及预后评分标准进行分期及预后评分，化疗方案可参照GTT的治疗方案。然而FIGO评分系统适合子宫病变，输卵管/卵巢绒癌在运用该预后评分系统时，会存在一些难以界定的问题，所以化疗方案亦不便于做统一界定。Karaman等报道1例31岁女性，因可疑“异位妊娠破裂”行手术治疗，术前血β-hCG为 29 251.4 U/L，术后病理为原发性输卵管绒癌，FIGO分期为Ⅰ期，给予3个疗程单药甲氨蝶呤化疗，预后良好。近年有研究发现，PVB（顺铂、长春新碱、博来霉素）、PEB（顺铂、依托泊苷、博来霉素）等联合化疗方案疗效明显，可以减少神经毒性并增加反应率。EMA/CO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/长春新碱+环磷酰胺）治疗高危及耐药输卵管/卵巢绒癌疗效显著。Mundkur等报道1例26岁女性，开腹手术分期为Ⅲ期，WHO评分为15分的输卵管转移性妊娠性绒癌，接受8个疗程的EMA/CO方案化疗，预后良好。王秀芬等报道1例49岁女性，因“可疑异位妊娠”行手术治疗，术前β-hCG为123 466 U/L，病理提示输卵管绒癌，术后给予“氟尿嘧啶+更生霉素”联合化疗4个周期，血β-hCG下降不理想，改行PEB方案化疗3个周期，预后良好。Heo等报道1例12岁“可疑异位妊娠”患者，术前血β-hCG为20 257 U/L，行腹腔镜手术，FIGO分期为ⅠA期，病理为原发性卵巢绒癌，接受6个疗程的PEB方案，预后良好，随访14个月无复发。为此有学者提出，对于完成全面手术的患者，以PEB方案统一代替PVB方案。

　　5.随访

　　目前国内外普遍采用血清β-hCG水平作为疗效判定的主要标准。但血清β-hCG达到正常值并不等同于滋养细胞均已被清除，通常将血清β-hCG≤2 U/L作为滋养细胞肿瘤治疗的正常值。但据预实验研究，体内存在105个滋养细胞，血清内方能测得1U/L的hCG。因此主张巩固化疗作为血清β-hCG正常后的必须选项。一般主张低危患者巩固1~2个疗程，高危患者巩固2~4个疗程。出院后做好门诊随访工作，目前对于随访时限尚无统一规定。Mehrotra等提出需终身监测血hCG水平。有学者则认为至少接受5年的跟踪监测，前2年内每3个月检测1次血β-hCG水平。影像学随访持续2年。国内学者推荐定期随访血hCG水平及影像学检查，前5年定期监测血hCG水平，5年以后每年监测1次血hCG水平直至终身，对于有生育要求者，化疗结束1年后随访血hCG水平正常者，可解除避孕。

　　6.结语

　　输卵管/卵巢绒癌虽然少见，误诊为异位妊娠者比比皆是，适时的血hCG水平监测，必要的胸部和颅脑CT检查、子宫内膜活检及超声多普勒血流检测等辅助手段均有助于鉴别诊断。对于难以确诊者，开腹或腹腔镜探查获取组织病理学依据，是诊断输卵管/卵巢绒癌的金标准。在异位妊娠诊治临床工作中，只有高度警惕这类疾病存在的可能性，方可做到早期发现，早期诊断，减少误诊及漏诊率，从而改善患者的预后。（参考文献略）